O que o painel da IDSA sugere para tratar Acinetobacter resistente aos carbapenêmicos.
As infecções por Acinetobacter baumannii (CRAB) resistentes aos carbapenêmicos representam desafios significativos para o tratamento. Neste documento de orientação, por simplicidade, usaremos o termo “CRAB” pois reconhecemos que a maioria dos laboratórios clínicos de microbiologia pode não ser capaz de separar com precisão A. baumannii carbapenem-resistente de outras espécies dentro do complexo A. baumannii e A. calcoaceticus.
O manejo das infecções por CRAB é difícil por vários motivos. Primeiro, o CRAB é mais comumente recuperado de espécimes respiratórios ou feridas. Nem sempre é claro se um isolado de CRAB recuperado em uma cultura respiratória ou ferida representa um organismo colonizador em pacientes com complicações médicas, que estão doentes devido a fatores subjacentes (por exemplo, pacientes que necessitam de ventilação mecânica, pacientes com queimaduras extensas), ou um verdadeiro patógeno, levando à incerteza sobre a necessidade de terapia antibiótica. Pela mesma razão, é desafiador determinar se os resultados clínicos ruins com infecções por CRAB são atribuíveis a uma terapia antibiótica subótima ou a fatores subjacentes do hospedeiro.
Segundo, uma vez que A. baumannii apresenta resistência ao carbapenem, ele geralmente adquiriu resistência à maioria dos outros antibióticos esperados para serem ativos contra o tipo selvagem de A. baumannii, deixando poucas opções terapêuticas restantes. A produção de OXA carbapenemases (por exemplo, OXA-23, OXA-24/40) mediam resistência a β-lactâmicos incluindo carbapenems e sulbactam. Os isolados frequentemente produzem serina β-lactamases adicionais (por exemplo, cefalosporinases derivadas de Acinetobacter baumannii [ADCs]), limitando ainda mais a utilidade dos agentes β-lactâmicos comuns. A resistência ao sulbactam é impulsionada principalmente pela presença de β-lactamases, mas também por mutações direcionadas para PBPs (i.e., PBP1a/1b e PBP3). As enzimas modificadoras de aminoglicósidos ou as metiltransferases do rRNA 16S geralmente excluem os aminoglicósidos como opções de tratamento para o CRAB. Mutações nas regiões determinadoras da resistência às quinolonas codificadas cromossomicamente geralmente mediam a resistência aos fluoroquinolonas.
Finalmente, não existe um regime claro de antibióticos “padrão de cuidados” para infecções por CRAB contra as quais se possa prever a eficácia dos vários regimes de tratamento. Estudos robustos de eficácia comparativa entre agentes comumente utilizados são limitados. Os dados que sustentam uma priorização de agentes específicos com atividade CRAB ou o benefício aditivo dos regimes de combinação comumente usados para infecções por CRAB permanecem incompletos. Este documento de orientação centra-se no tratamento das infecções moderadas a graves por CRAB.
Pergunta 5.1: Qual é a abordagem geral para o tratamento das infecções causadas pelo CRAB?
Abordagem sugerida: O uso de um regime antibiótico que inclui um agente contendo sulbactam é sugerido para o tratamento das infecções por Acinetobacter. O regime preferido é sulbactam-durlobactam em combinação com um carbapenem (ou seja, imipenem-cilastatina ou meropenem). Um regime alternativo é ampicilina-sulbactam em dose elevada (dose diária total de 9 gramas do componente sulbactam) em combinação com pelo menos outro agente (ou seja, polimixina B, minociclina > tigeciclina, ou cefiderocol), se o sulbactam- durlobactam não estiver disponível.
A abordagem geral para o tratamento de infecções por CRAB é administrar terapia combinada com pelo menos dois agentes para o tratamento de infecções por CRAB, pelo menos até que uma resposta clínica adequada seja observada, dados limitados que suportam a eficácia de qualquer agente antibiótico único. Também é geralmente sugerido que pelo menos um agente na combinação seja sulbactam-baseado. O agente à base de sulbactam preferido é sulbactam-durlobactam em combinação com imipenem- cilastatina ou meropenem.
Pergunta 5.2: Qual é o papel do sulbactam-durlobactam no tratamento de infecções causadas pelo CRAB?
Abordagem sugerida: O sulbactam-durlobactam é um agente preferencial para o tratamento de infecções por CRAB e é sugerido que seja administrado em combinação com imipenem-cilastatina ou meropenem.
Sulbactam-durlobactam tornou-se aprovado pelo FDA em maio de 2023. Durlobactam é um inibidor da β-lactamase com potente inibição de classe A (por exemplo, TEM-1), classe C (por exemplo, ADC) e classe D beta-lactamases (por exemplo, OXA-24/40, OXA-23). Não inibe os MBL de classe B (por exemplo, NDM), que são raramente produzidos pelos isolados de CRAB nos Estados Unidos, mas são cada vez mais problemáticos em outras regiões do mundo (por exemplo, pelo menos 5% dos isolados de CRAB na América Latina entre 2017-2019 continham um blaNDM e as estimativas contemporâneas são provavelmente maiores). Durlobactam reduz a probabilidade de hidrólise de sulbactam por ligação e inibição de classe A, C e D β-lactamases para que o sulbactam possa alcançar com sucesso seus alvos PBP.
O benefício clínico adicional de imipenem-cilastatina para sulbactam-durlobactam não está claro. Alguns estudos sugerem que a combinação de sulbactam-durlobactam e imipenem-cilastatina reduz o MIC de sulbactam-durlobactam por 1-2 vezes. O benefício potencial pode estar relacionado aos PBPs adicionais que são visados com os β-lactamicos múltiplos (isto é, sulbactam liga preferencialmente a PBP1 e a PBP3 quando imipenem liga preferencialmente a PBP2). Meropenem é provavelmente um substituto razoável para imipenem-cilastatina dado seus alvos similares da PBP. Para pacientes que necessitam de períodos prolongados de terapia (por exemplo, osteomielite CRAB) pode ser razoável interromper a terapia com carbapenem após a melhora clínica ter ocorrido.
Pergunta 5.3: Qual é o papel da ampicilina-sulbactam no tratamento de infecções causadas pelo CRAB?
Abordagem sugerida: A ampicilina-sulbactam de alta dose, como componente da terapia combinada, é sugerida como um agente alternativo para o CRAB. Esta abordagem é sugerida apenas quando a indisponibilidade de sulbactam-durlobactam impede o seu uso.
O sulbactam é um inibidor competitivo, irreversível da β-lactamase que, em altas doses, satura PBP1a/1b e PBP3 de isolados de A. baumannii. A atividade única de Sulbactam contra isolados de A. baumannii foi demonstrada através de estudos PK/PD, modelos animais e resultados clínicos. O painel sugere ampicilina-sulbactam de alta dose (dose diária total de 9 gramas do componente sulbactam) como um componente da terapia combinada para infecções de CRAB.
Pergunta 5.4: Qual é o papel da terapia antibiótica combinada para o tratamento de infecções causadas por CRAB?
Abordagem sugerida: A terapia combinada com pelo menos dois agentes, sempre que possível, é sugerida para o tratamento de infecções por CRAB, pelo menos até a melhoria clínica observada, devido aos dados clínicos limitados que sustentam qualquer agente antibiótico único.
Terapia combinada é sugerida para o tratamento de infecções por CRAB, mesmo que um único agente demonstre atividade. Em situações onde durações prolongadas da terapia podem ser necessárias (por exemplo, osteomielite), pode-se considerar a terapia de redução para um único agente ativo.
Pergunta 5.5: Qual é o papel das polimixinas no tratamento de infecções causadas pelo CRAB?
Abordagem sugerida: A polimixina B pode ser considerada em combinação com pelo menos um outro agente para o tratamento de infecções por CRAB.
As polimixinas, incluindo tanto a colistina quanto a polimixina B, têm atividade confiável in vitro contra isolados de CRAB, com a maioria da literatura publicada focada na colistina. O painel sugere preferencialmente a polimixina B ao considerar os regimes à base de polimixina, com base em seu perfil PK mais favorável do que a colistina. A colistina é favorecida para as ITUs por CRAB, pois se converte em sua forma ativa no trato urinário. Em comparação, há excreção mínima de polimixina B na urina (4%). Não há categoria suscetível ao CLSI para as polimixinas contra A. baumannii; o benefício das polimixinas é provavelmente diminuído quando os MIC da polimixina são >2 μg/mL. Devido a certas propriedades químicas das polimixinas (por exemplo, má difusão através de ágar, adesão nas placas de microtitulação) obter MICs exata de polimixina é desafiador.
Pergunta 5.6: Qual é o papel dos derivados de tetraciclina no tratamento das infecções causadas pelo CRAB?
Abordagem sugerida: A minociclina de alta dose ou a tigeciclina de alta dose podem ser consideradas em combinação com pelo menos outro agente para o tratamento das infecções por CRAB. O painel prefere minociclina sobre tigeciclina devido à longa experiência clínica com este agente e a disponibilidade de pontos de corte do CLSI.
Vários derivados de tetraciclina têm atividade in vitro contra CRAB, incluindo minociclina, tigeciclina e eravaciclina. A frequência do surgimento de resistência a esses agentes por isolados de CRAB não está bem definida, mas ocorre através da efusão de drogas decorrentes da superexpressão de vários transportadores do tipo RND. Uma preocupação geral com os derivados de tetraciclina é que eles alcançam rápida distribuição tecidual após a administração, resultando em concentrações limitadas na urina e no soro. Os derivados de tetraciclina não são sugeridos como monoterapia para infecções da corrente sanguínea.
Pergunta 5.7: Qual é o papel da terapia com cefiderocol no tratamento de infecções causadas pelo CRAB?
Abordagem sugerida: O cefiderocol deve ser limitado ao tratamento de infecções por CRAB refratárias a outros antibióticos ou nos casos em que a intolerância ou resistência a outros agentes impeça seu uso. Quando o cefiderocol é usado para tratar infecções por CRAB, o painel sugere prescrevê-lo como parte de um regime combinado.
Cefiderocol é uma cefalosporina conjugada com um sideróforo, com dados pré-clínicos e clínicos investigando seu papel contra isolados de CRAB. Estudos de vigilância internacional indicam que aproximadamente 95% dos isolados de CRAB são suscetíveis ao cefiderocol usando o ponto de corte do CLSI de 4 μg/mL. Determinar a susceptibilidade do CRAB ao cefiderocol, no entanto, é um desafio, em parte devido às concentrações variáveis de ferro nos meios. Além disso, os resultados da CIM nem sempre são reprodutíveis entre métodos, pode ser observada heterorresistência e os resultados de microdiluição em caldo podem ser difíceis de interpretar como pontos finais de rastreamento, nebulosidade ou um efeito paradoxal pode obscurecer o ponto de corte. Além disso, dados pré-clínicos sugerem que os alvos de PK/PD do cefiderocol necessários para A. baumannii são maiores do que para outros organismos gram-negativos e a atividade bactericida do cefiderocol em modelos animais de infecções por A. baumannii tem sido variável.
Pergunta 5.8: Qual é o papel do meropenem ou imipenem-cilastatina de infusão prolongada para o tratamento das infecções causadas pelo CRAB?
Abordagem sugerida: O meropenem ou a imipenem-cilastatina não são sugeridos para o tratamento de infecções por CRAB, com exceção da coadministração com sulbactam-durlobactam.
Imipenem-cilastatina pode reter atividade contra alguns isolados resistentes ao meropenem; no entanto, os MIC de ambos os agentes contra os isolados de CRAB são quase sempre significativamente mais elevados do que 8 μg/mL. Com MIC altamente elevados, parece improvável que meropenem ou imipenem- cilastatina oferecesse algum benefício incremental quando usado como componente da terapia de combinação, com a notável exceção de sulbactam-durlobactam.
Pergunta 5.9: Qual é o papel das rifamicinas no tratamento de infecções causadas pelo CRAB?
Abordagem sugerida: A rifampicina ou outras rifamicinas não são sugeridas para o tratamento de infecções por CRAB.
A classe de rifamicina de antibióticos inclui agentes como rifampicina, rifabutina e rifapentina que inibem a polimerase do RNA bacteriano. Dados indicam que a rifabutina tem atividade potente contra A. baumannii em modelos tanto in vitro quanto animais, significativamente maior do que a demonstrada por rifanpicina. Foi proposta uma sinergia entre rifabutina e polimixinas devido à capacidade destas últimas de alterar a permeabilidade da membrana bacteriana, o que pode facilitar a penetração intracelular da rifamicina e subsequente inibição da síntese proteica bacteria.
Não se sabe se um benefício clínico teria sido observado se a rifabutina tivesse sido usada em vez da rifampicina. Em face das toxicidades e interações medicamentosas conhecidas associadas com a rifamicina, e da ausência de benefício observado nos ensaios clínicos, o painel não favorece o uso de rifamicinas como componentes da terapia CRAB.
Pergunta 5.10: Qual é o papel dos antibióticos nebulizados no tratamento das infecções respiratórias causadas pelo CRAB?
Abordagem sugerida: Os antibióticos nebulizados não são sugeridos para o tratamento de infecções respiratórias causadas por CRAB.
Nenhum dos três ensaios clínicos demonstrou melhora dos resultados clínicos ou benefício de sobrevida com o uso de antibióticos nebulizados em comparação com placebo para o tratamento da pneumonia associada a ventilação, incluindo análises de subgrupos de patógeno multirresistentes.
Observações importantes
Este documento apresenta orientações voltadas à realidade dos Estados Unidos, incluindo os padrões de resistência e os antibióticos disponíveis nesse país. Além disso, as recomendações são baseadas na opinião de especialistas, alguns com conflito de interesse, sem uma avaliação mais rigorosa de seu grau de evidência científica. Portanto, embora seja uma boa orientação, deve ser avaliada com uma certa cautela.
Fonte:
https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance
Autor da Síntese:
Antonio Tadeu Fernandes
Link: https://www.linkedin.com/in/mba-gest%C3%A3o-ccih-a-tadeu-fernandes-11275529/
Leitura complementar:
IDSA 2024 – Introdução às orientações sobre o tratamento de infecções por Gram-negativos resistentes a antimicrobianos: https://www.ccih.med.br/idsa-2024-introducao-as-orientacoes-sobre-o-tratamento-de-infeccoes-por-gram-negativos-resistentes-a-antimicrobianos/
IDSA – Recomendações gerais para o manejo de infecções por Gram negativos multi-R: https://www.ccih.med.br/idsa-recomendacoes-gerais-para-o-manejo-de-infeccoes-por-gram-negativos-multi-r/
E-book Resistência microbiana: https://cursos.ccih.med.br/ebook-resistencia-bacteriana
Stewardship de antibióticos e resistência antimicrobiana: https://www.ccih.med.br/stewardship-de-antimicrobianos-gerenciando-o-uso-dos-antimicrobianos-para-salvar-vidas/
MBA Gestão em Saúde e Controle de Infecção: https://www.ccih.med.br/cursos-mba/mba-ccih-gestao-em-saude-e-controle-de-infeccao/
