IDSA 2024 – Antibióticos indicados contra Enterobacteriales produtoras de ampC

Tratamento de infecções provocadas por enterobacterales produtoras de  AmpC de acordo com última revisão da IDSA (2024)

AmpC β-lactamases são enzimas que são produzidas em níveis basais por uma série de Enterobacterales e gram negativos não fermentadores de glicose. Sua função primária é ajudar com a regeneraão da parede celular. AmpC β-lactamases são capazes de hidrolisar um número de agentes β-lactâmicos (a um nível que torna os agentes ineficazes), alguns em configurações de produção basal de AmpC (por exemplo, cefazolina) e outros em configurações de aumento da produção de AmpC (por exemplo, ceftriaxona). O aumento da produção de AmpC por Enterobacterales geralmente ocorre por um dos três mecanismos: (1) expressão genética cromossómica induzível, (2) desrepressão gênica cromossômica estável ou (3) genes ampC constitutivamente expressos (frequentemente carregados em plasmídeos, mas às vezes integrados no cromossomo bacteriano).

Aumento da produção de enzimas AmpC resultante da expressão induzível de ampC pode ocorrer na presença de antibióticos específicos e resulta em enzima AmpC suficiente no espaço periplasmático para aumentar os MICs a certos antibióticos (por exemplo, ceftriaxona, cefotaxime, ceftazidime, aztreonam e piperacillina-tazobactam). Neste cenário, um isolado de Enterobacterales que inicialmente teste suscetível à ceftriaxona pode apresentar não-susceptibilidade a este agente após o tratamento com ceftriaxona ser iniciado. Neste documento de orientação, tais organismos são descritos como tendo um risco moderado para a produção clinicamente significativa de AmpC. A resistência devido à indução ampC pode ser observada mesmo após algumas doses de ceftriaxona, cefotaxime ou ceftazidima.

Para os outros dois mecanismos (isto é, desrepressão cromossômica estável ou genes ampC constitutivamente sobreexpressos), a produção de AmpC é sempre aumentada. Espera-se que os isolados com qualquer um desses dois mecanismos testem não suscetíveis à ceftriaxona, cefotaxima e/ou ceftazidime. Como tal, as infecções por organismos com esses mecanismos de resistência geralmente representam menos um dilema de tratamento do que as infecções causadas por isolados com expressão induzível ampC. Em relação ao primeiro desses dois mecanismos, alguns isolados de Enterobacterales (por exemplo, certas Escherichia coli e Shigella spp.) contêm mutações em promotores ou atenuadores de ampC ou outros genes relacionados (por exemplo, ampD, ampR, ampG), expressão do gene de desrepressão estável. Para o segundo mecanismo, a expressão constitutiva dos genes ampC (por exemplo, blaCMY, blaFOX, blaDHA, blaACT, blaMIR) ocorre. Estes genes ampC podem ser encontrados em plasmídeos (por exemplo, blaCMY em E. coli) ou ser integrados no cromossomo bacteriano (por exemplo, blaCMY em Citrobacter freundii). Neste documento, vamos nos concentrar no tratamento de infecções por espécies de Enterobacterales com uma probabilidade moderada de expressão induzida do gene ampC (ou seja, o primeiro dos três mecanismos).

Pergunta 2.1: Quais espécies de Enterobacterales comumente identificadas devem ser consideradas de risco moderado para produção induzida de ampC clinicamente significativa?

Abordagem sugerida: O complexo de Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes e Citrobacter freundii são as Enterobacterales mais comuns com risco moderado para produção induzida clinicamente significativa de AmpC.

Quantificar a probabilidade de indução de ampC entre espécies bacterianas seria melhor definido pela identificação sistemática de organismos inicialmente suscetíveis a certos agentes β-lactâmicos (por exemplo, ceftriaxona) que, no isolamento subsequente (e após exposição β-lactámica), se tornam resistentes, com estudos de genotipagem e expressão para confirmar que o mesmo organismo foi recuperado e que a produção de AmpC aumentou significativamente. Infelizmente, tais estudos não estão disponíveis. Siglas comumente usadas para denotar organismos em risco de produção de AmpC (por exemplo, SPACE, SPICE, ESCPM) obscurecem a ampla gama de potencial de indução de ampC entre organismos gram-negativos e ignoram a variabilidade dentro dos gêneros bacterianos.

Pergunta 2.2: Que características devem ser consideradas na seleção de antibióticos para infecções causadas por organismos com risco moderado de produção clinicamente significativa de AmpC devido a um gene indutível ampC?

Abordagem sugerida: Vários antibióticos β-lactâmicos estão em risco moderado de induzir genes ampC. A capacidade de induzir os genes ampC e a estabilidade relativa do agente contra a hidrólise por AmpC devem direcionar a tomada de decisão sobre antibióticos.

Os antibióticos β-lactâmicos caem dentro de um  amplo espectro do potencial para induzir genes ampC.  Aminopenicilinas (i.e., amoxicilina, ampicilina), cephalosporinas de espectro estreito (i.e., primeira geração) e cefamicinas são indutores ampC potentes. No entanto, ambos os organismos de baixo risco (por exemplo, S. marcescens) e de risco moderado (por exemplo, E. cloacae) para indução de ampC clinicamente significativa hidrolisam esses antibióticos mesmo em níveis basais de expressão de ampC. Portanto, esses isolados de AmpC-E geralmente serão testados como resistentes a essas drogas ou não são recomendados para serem testados devido à resistência intrínseca, evitando dilemas de tratamento.

O imipenem é também um indutor potente de ampC, mas geralmente permanece estável para a hidrólise de AmpC-E devido à formação de complexos enzimáticos acil estáveis . O potencial de indução do ertapenem e meropenem não foi formalmente investigado, mas, semelhante ao imipenem, eles são geralmente estáveis à hidrólise de AmpC . Ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima, piperacillina-tazobactam e aztreonam são indutores ampC relativamente fracos. Cefepima tem a vantagem de ser um indutor fraco de ampC e de resistir à hidrólise por AmpC β-lactamases devido à formação de complexos enzimáticos acil estáveis.

Pergunta 2.3: Qual é o papel da cefepima no tratamento de infecções causadas por Enterobacterales com risco moderado de produção clinicamente significativa de AmpC devido a um gene induzível ampC?

Abordagem sugerida: A cefepima é sugerida para o tratamento de infecções causadas por organismos com risco moderado de produção significativa de AmpC (ou seja, complexo de E. cloacae, K. aerogenes e C. freundii).

Embora cefepima possa ser eficaz para o tratamento de infecções por AmpC-E, ela permanece subótima contra infecções causadas por ESBL-E, que é uma consideração se ambas as enzimas podem ser produzidas por Enterobacteriales.

Pergunta 2.4: Qual é o papel da ceftriaxona no tratamento de infecções causadas por Enterobacterales com risco moderado de produção clinicamente significativa de AmpC devido a um gene induzível ampC?

Abordagem sugerida: A ceftriaxona (ou cefotaxima ou ceftazidima) não é recomendada para o tratamento de infecções invasivas causadas por organismos com risco moderado de produção clinicamente significativa de AmpC (por exemplo, complexo de E. cloacae, K. aerogenes e C. freundii). A ceftriaxona é razoável para cistite não complicada causada por esses organismos quando a suscetibilidade é demonstrada.

Os relatos clínicos diferem quanto à frequência com que a resistência à ceftriaxona surge durante o tratamento de infecções por Enterobacterales com risco moderado para indução de ampC clinicamente significativa. Os dados disponíveis indicam um risco razoável de emergência de resistência quando a ceftriaxona (ou outras cefalosporinas de terceira geração) é prescrita para infecções causadas por organismos com produção moderada de AmpC (i.e., infecções causadas por E. cloacae, K. aerogenes, C. freundii), o painel sugere que a terceira geração de cefalosporinas é geralmente evitada no tratamento de infecções causadas por esses organismos. Com base na natureza leve da cistite não complicada e excreção urinária suficiente de ceftriaxona, a ceftriaxona pode ser uma terapia adequada para o tratamento da cistite não complicada.

Pergunta 2.5: Qual é o papel da piperacilina-tazobactam no tratamento de infecções causadas por Enterobacterales com risco moderado de produção clinicamente significativa de AmpC devido a um gene indutível ampC?

Abordagem sugerida: O uso de piperacilina-tazobactam não é sugerido para o tratamento de infecções invasivas causadas por Enterobacterales com risco moderado de produção induzida clinicamente significativa de AmpC.

Tazobactam é menos eficaz na proteção de β-lactâmicos da hidrólise de AmpC do que os inibidores mais recentes de β- lactamase, tais como avibactam, relebactam e vaborbactam. O papel da piperacilina-tazobactam no tratamento de Enterobacterales com risco moderado para produção clinicamente significativa de AmpC permanece incerto. Piperacilina-tazobactam pode ser uma opção razoável de tratamento para infecções leves, como cistite não complicada – embora agentes de espectro mais estreito sejam geralmente preferidos.

Pergunta 2.6: Qual é o papel das novas combinações de inibidores da β-lactamases comβ-lactamicos e cefiderocol no tratamento de infecções causadas por Enterobacterales com risco moderado de produção clinicamente significativa de AmpC devido a um gene indutível ampC?

Abordagem sugerida: O painel sugere que ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam e cefiderocol sejam preferencialmente reservados para o tratamento de infecções causadas por organismos resistentes ao carbapenem. O painel não sugere o uso de ceftolozano-tazobactam como uma opção de tratamento para infecções por AmpC-E.

Pergunta 2.7: Qual é o papel da terapia não-β-lactâmica para o tratamento de infecções causadas por Enterobacterales com risco moderado de produção clinicamente significativa de AmpC devido a um gene induzível ampC?

Abordagem sugerida: A nitrofurantoína e o TMP-SMX são opções de tratamento preferenciais para cistite não complicada causada por AmpC-E. Ciprofloxacina, levofloxacina ou um aminoglicosídeo (como dose única) são opções alternativas de tratamento para cistite não complicada AmpC-E. TMP-SMX, ciprofloxacino ou levofloxacina são as opções de tratamento preferidas para a pielonefrite ou cUTIs causadas por AmpC-E.

Aminoglicosídeos são opções alternativas para a pielonefrite ou cUTI quando a resistência ou toxicidades impedem o uso de TMP-SMX ou fluoroquinolonas. Para infecções por AmpC-E fora do trato urinário, deve ser considerada a transição de cefepima para TMP-SMX oral, ciprofloxacina ou levofloxacina, se for demonstrada a suscetibilidade.

Observações importantes

Este documento apresenta orientações voltadas à realidade dos Estados Unidos, incluindo os padrões de resistência e os antibióticos disponíveis nesse país. Além disso, as recomendações são baseadas na opinião de especialistas, alguns com conflito de interesse, sem uma avaliação mais rigorosa de seu grau de evidência científica. Portanto, embora seja uma boa orientação, deve ser avaliada com uma certa cautela.

Fonte:

https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance

Autor da Síntese:

Antonio Tadeu Fernandes

Link: https://www.linkedin.com/in/mba-gest%C3%A3o-ccih-a-tadeu-fernandes-11275529/

Leitura complementar:

IDSA 2024 – Introdução às orientações sobre o tratamento de infecções por Gram-negativos resistentes a antimicrobianos: https://www.ccih.med.br/idsa-2024-introducao-as-orientacoes-sobre-o-tratamento-de-infeccoes-por-gram-negativos-resistentes-a-antimicrobianos/

IDSA – Recomendações gerais para o manejo de infecções por Gram negativos multi-R: https://www.ccih.med.br/idsa-recomendacoes-gerais-para-o-manejo-de-infeccoes-por-gram-negativos-multi-r/

E-book Resistência microbiana: https://cursos.ccih.med.br/ebook-resistencia-bacteriana

Stewardship de antibióticos e resistência antimicrobiana: https://www.ccih.med.br/stewardship-de-antimicrobianos-gerenciando-o-uso-dos-antimicrobianos-para-salvar-vidas/

MBA Gestão em Saúde e Controle de Infecção: https://www.ccih.med.br/cursos-mba/mba-ccih-gestao-em-saude-e-controle-de-infeccao/