Enterobacterales resistentes aos carbapenêmicos são um dos maiores desafios para o tratamento das infecções. Veja o que o guia 2024 de IDSA recomenda.
CRE são definidos como membros da ordem Enterobacterales resistentes a pelo menos um antibiótico carbapenem (i.e., ertapenem, meropenem, imipenem, doripenem) ou produzindo uma enzima carbapenemase . A resistência a pelo menos um carbapenem diferente do imipenem é necessária para bactérias intrinsecamente menos suscetíveis ao imipenem (por exemplo, Proteus , Morganella spp., Providencia spp.)
As carbapenemases mais comuns nos Estados Unidos são K. pneumoniae carbapenemases (KPCs), que não se limitam a isolados de K. pneumoniae. Outras carbapenemases incluem Nova Deli metallo-β-lactamases (NDMs), Verona integron-codificado metallo-β-lactamases (VIMs), imipenem- hidrólisis metallo-β-lactamases (IMPs), e oxacillinases (por exemplo, OXA-48-like). NDM, VIM e carbapenemases são coletivamente referidas como metalo-β-lactamases (MBLs).
O CDC caracterizou mais de 42.000 isolados de CRE coletados entre 2017-2019 e descobriu que aproximadamente 35% dos isolados clínicos ou de vigilância de CRE nos Estados Unidos possuem um dos cinco principais genes carbapenemas. Destes isolados produtores de carbapenemase, a prevalência específica por família de genes carbapenemases foi: blaKPC (86%), blaNDM (9%), blaVIM (<1%), blaIMP (1%) ou blaOXA- 48-like (4%). Uma coorte mais recente de 261 isolados clínicos consecITUvos de CRE (definidos como resistência ao meropenem ou imipenem) de 2019-2021 nos Estados Unidos descobriu que 83% dos isolados produziam carbapenemase (blaKPC [80%], blaNDM [15%], blaIMP [5%], blaOXA-48-like [7%]); entre 2019 e 2021 os percentuais de blaKPC diminuíram de 74% para 57%, enquanto os percentuais de isolados com genes MBL (por exemplo, blaNDM, blaVIM, blaIMP) aumentaram de 4% para 20% e aqueles com blaOXA-48-like aumentaram de 1% para 8%.
O conhecimento da carbapenemase produzida quando a CRE é identificada em isolados clínicos é importante para orientar as decisões de tratamento, pois os antibióticos beta-lactâmicos mais recentes têm atividade contra carbapenemases específicas. Testes fenotípicos, como o método de inativação modificado carbapenem, diferenciam a carbapenemase e as CRE não produtoras de carbapenemase, mas geralmente não fornecem informações sobre a carbapenemase específica apresentada. Esta informação é cada vez mais importante, dada a evolução da epidemiologia das carbapenemases. Os laboratórios de microbiologia clínica são fortemente encorajados a implementar testes de ácido nucleico ou antígeno para identificar a presença das carbapenemases específicas produzidas por isolados clínicos de CRE. As sugestões de tratamento para infecções CRE listadas abaixo assumem que a atividade in vitro dos antibióticos preferenciais e alternativos foi demonstrada.
Pergunta 3.1: Quais são os antibióticos preferidos para o tratamento da cistite não complicada causada pela CRE?
Abordagem sugerida: Nitrofurantoína, TMP-SMX, ciprofloxacina ou levofloxacina são as opções de tratamento preferidas para cistites não complicadas causadas por CRE, embora a probabilidade de susceptibilidade a qualquer um desses agentes seja baixa. Um aminoglicosídeo (como dose única), fosfomicina oral (apenas para E. coli), colistina, ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam ou cefiderocol são opções de tratamento alternativas para a cistite não complicada causada por CRE.
Não há dados de ensaios clínicos que avaliem a eficácia dos agentes preferidos para cistite CRE descomplicada. No entanto, como nitrofurantoína, TMP-SMX, ciprofloxacina ou levofloxacina atingem altas concentrações na urina, espera-se que sejam eficazes para a cistite CRE não complicada, se o isolado for suscetível. Uma dose única de um aminoglicosídeo é uma opção alternativa para a cistite CRE não complicada. Em geral, maiores porcentagens de isolados clínicos CRE são suscetíveis à plazomicina em comparação com outros aminoglicos. A fosfomicina oral é uma opção de tratamento alternativo exclusivamente para cistite não complicada causada por E. coli, incluindo se resistente ao carbapenem.
Pergunta 3.2: Quais são os antibióticos preferidos para o tratamento da pielonefrite ou cITU causada por CRE?
Abordagem sugerida: TMP-SMX, ciprofloxacina ou levofloxacina são opções de tratamento preferenciais para pielonefrite ou cITU causada por CRE, se a suscetibilidade for demonstrada. Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam e cefiderocol também são opções de tratamento preferenciais para pielonefrite ou cITUs. Os aminoglicósidos são opções alternativas para o tratamento da pielonefrite ou cITU causada pela CRE.
Embora se espere que a minoria dos CRE mantenha susceptibilidade ao TMP-SMX, ciprofloxacina ou levofloxacina, todos eles são agentes preferenciais para tratar a pielonefrite ou a cITU da CRE se a suscetibilidade for demonstrada. Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam e cefiderocol são as opções de tratamento para a pielonefrite e cITUs causadas por CRE com base em ensaios clínicos que mostram não inferioridade desses agentes aos agentes de comparação comuns para. Isolados incluídos nesses ensaios foram esmagadoramente suscetíveis ao carbapenem. Os aminoglicósidos são sugeridos como agentes alternativos para o tratamento da pielonefrite CRE ou cITU. A fosfomicina não é recomendada para o tratamento da pielonefrite ou da cITU, devido às suas concentrações renais parenquimais limitadas.
Pergunta 3.3: Quais são os antibióticos preferidos para o tratamento de infecções causadas por ERC fora do trato urinário que não produzem carbapenemase?
Abordagem sugerida: Para infecções causadas por isolados de Enterobacterales que NÃO produzem carbapenemase e apresentam susceptibilidade ao meropenem e imipenem (i.e., MICs 1 μg/mL), mas não são suscetíveis ao ertapenem (i.e., MICs 1 μg/mL), o uso de meropenem de infusão estendida (ou imipenem- cilastatina) é sugerido. Para infecções causadas por isolados de Enterobacterales que NÃO produzem carbapenemase e que não apresentam susceptibilidade a qualquer carbapenem, ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam e imipenem-cilastatin-relebactam são opções de tratamento preferenciais.
Era considerada anteriormente a prática padrão administrar meropenem de infusão prolongada em combinação com um segundo agente, frequentemente polimixinas ou aminoglicósidos, para o tratamento de infecções causadas por isolados CRE com MICs de meropenem tão altos quanto 8-16 μg/mL . Os dados de PK/PD sugerem que a infusão prolongada do meropenem pode levar a concentrações suficientes para o tratamento de infecções causadas por organismos com CIMs carbapenêmicos nessa média. No entanto, dados observacionais e de ensaios posteriores indicam aumento da mortalidade e excesso de nefrotoxicidade associada a regimes à base de polimixina ou aminoglicósidos em relação aos mais recentes de novos beta-lactâmicos associados a inidores de beta-lactamases. Portanto, o painel desaconselha o uso de carbapenêmicos de infusão prolongada com ou sem a adição de um segundo agente para o tratamento de infecções por CRE quando a suscetibilidade ao meropenem ou imipenem não foi demonstrada. É plausível que a adição de vaborbactam ou relebactam possa diminuir os MICs de meropenem ou imipenem mesmo em isolados sem uma carbapenemase devido a outras β-lactamases (por exemplo, ESBLs) que podem ser sobreproduzidas.
Pergunta 3.4: Quais são os antibióticos preferidos para o tratamento de infecções fora do trato urinário causadas por CRE se a produção de KPC estiver presente?
Abordagem sugerida: Meropenem-vaborbactam, ceftazidima-avibactam e imipenem-cilastatina- relebactam são opções de tratamento preferenciais para infecções por enterobacterales produtoras de KPC. Cefiderocol é uma opção alternativa.
Os agentes preferidos para infecções produtoras de KPC incluem meropenem-vaborbactam, ceftazidima- avibactam ou imipenem-cilastatin-arelebactam. Todos os três agentes parecem ter atividade superior a 95% contra Enterobacterales produtoras de KPC nos Estados Unidos. Embora todos os três sejam agentes preferidos para o tratamento de infecções produtoras de KPC, o painel favorece ligeiramente meropenem-vaborbactam, seguido por ceftazidima-avibactam e depois imipenem-cilastatina-relebactam, com base nos dados disponíveis sobre os resultados clínicos (i.e., o menor número de dados clínicos disponíveis para imipenem-cilastatina-relebactam) e a probabilidade de emergência de resistência (i.e., maior probabilidade de emergência de resistência para cefzidimae-avibactam). Estes agentes estão associados a melhores resultados clínicos e toxicidade reduzida em comparação com os regimes utilizados anteriormente para tratar infecções produtoras de KPC, que eram frequentemente polimixina ou aminoglicósidios. Não estão disponíveis ensaios clínicos que comparem estes agentes entre si (ou seja, meropenem-vaborbactam vs ceftazidima-avibactam) para o tratamento de infecções produtoras de KPC.
Cefiderocol é sugerido como uma opção de tratamento alternativo para infecções por CRE fora da urina. Cefiderocol é um conjugado sintético composto por uma parte de cefalosporina e um sideróforo, que se liga ao ferro e facilita a entrada das células bacterianas usando transportadores ativos de ferro. Uma vez dentro do espaço periplasmático, a parte da cefalosporina se dissociará do ferro e se liga principalmente ao PBP3 para inibir a síntese da parede celular bacteriana. Mais de 95% dos testes de Enterobacterales produtores de KPC são suscetíveis a cefiderocol. Não existem dados robustos de eficácia comparativa que avaliem especificamente o papel do cefiderocol para infecções por Enterobacterales produtoras de KPC. Cefiderocol é sugerido como um agente alternativo para tratar patógenos produtores de KPC devido aos dados limitados dos resultados clínicos e para reservar-lo para o tratamento das infecções causadas por Enterobacterales produtores de MBL (metalo-bectamases) ou organismos Gram-negativos não fermentadores da glicose.
A tigeciclina ou eravaciclina são opções alternativas para o tratamento de infecções produtoras de KPC que não envolvem a corrente sanguínea ou o trato urinário. Sua atividade é independente da presença ou tipo de carbapenemases.
Pergunta 3.5: Quais são os antibióticos preferidos para o tratamento de infecções fora do trato urinário causadas por CRE se a produção de NDM ou outra MBL estiver presente?
Abordagem sugerida: O ceftazidima-avibactam em combinação com aztreonam, ou cefiderocol como monoterapia, são opções de tratamento preferenciais para NDM e outras infecções por Enterobacterales produtoras de MBL.
Não há nenhum betalactâmico associado com inibidor de beta-lactamase aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos com atividade contra Enterobacterales produtores de MBL, embora vários compostos promissores estejam em fases avançadas de desenvolvimento ou tenham concluído ensaios clínicos. As opções de antibióticos preferenciais para Enterobacterales (ou outros MBLs) produtores de NDM incluem ceftazidime-avibactam mais aztreonam, ou cefiderocol em monoterapia. Os microrganismos resistentes hidrolisam penicilinas, cefalosporinas e carbapenêmicos, mas não aztreonam. Embora o aztreonam não seja hidrolisado, ele pode ser hidrolisado por outras serina β-lactamases que são frequentemente co-produzidas por isolados produtores de NDM (ex.: ESBLs, AmpCs, KPCs ou enzimas semelhantes a OXA-48). Avibactam geralmente permanece eficaz na inibição da atividade dessas outras β- lactamases. Extrapolando estimativas de aztreonam-avibactam, que não está clinicamente disponível nos Estados Unidos, a combinação de ceftazidime-avibactam e aztreonam é ativa contra aproximadamente 90% dos isolados de enterobacterales produtores de MBL. O CLSI aprovou o uso de um método para avaliar a suscetibilidade de Enterobacterales produtores de MBL à combinação de ceftazidime-avibactam/aztreonam.
Uma segunda opção preferida para o tratamento de NDM e outras enterobacterales produtoras de MBL é cefiderocol. Uma coorte de 200 Enterobacterales produtoras de MBL da América do Norte e Europa, de 2014 a 2019, indicou que aproximadamente 92% dos isolados eram suscetíveis ao cefiderocol. No entanto, a resistência com Enterobacterales produtores de NDM tem sido descrita com e sem exposição prévia ao ceferocol e, portanto, a suscetibilidade deve ser confirmada.
A tigeciclina ou a eravaciclina são opções alternativas para o tratamento de infecções produtoras de NDM que não envolvem a corrente sanguínea ou o trato urinário. Sua atividade é independente da presença ou tipo de carbapenemases.
Pergunta 3.6: Quais são os antibióticos preferidos para o tratamento de infecções fora do trato urinário causadas por CRE se a produção semelhante ao OXA-48 estiver presente?
Abordagem sugerida: O ceftazidima-avibactam é a opção de tratamento preferida para infecções por Enterobacterales semelhantes ao OXA-48. Cefiderocol é uma opção de tratamento alternativo.
Mais de 95% dos isolados de Enterobacterales que produzem OXA-48 são suscetíveis tanto ao ceftazidima-avibactam quanto ao ceferocol. Meropenem-vaborbactam e imipenem-cilastatin-relebactam têm limitada ação contra OXA-48-like porque vaborbactam e relebactam são improváveis para inibir enzimas OXA-48-like e não são sugeridos, mesmo que sejam suscetíveis em vitro. A tigeciclina ou a eravaciclina são opções alternativas para o tratamento de infecções produtoras do tipo OXA-48 que não envolvem a corrente sanguínea ou o trato urinário. Sua atividade é independente da presença ou tipo de carbapenemases.
Pergunta 3.7: Qual é a probabilidade de emergência da resistência dos isolados CRE aos mais recentes agentes β-lactâmicos quando usados para tratar infecções CRE?
Abordagem sugerida: O surgimento de resistência é uma preocupação com todos os agentes β-lactâmicos utilizados para tratar infecções por CRE. Os dados disponíveis sugerem que a frequência pode ser maior para ceftazidima-avibactam.
Pergunta 3.8: Qual é o papel dos derivados de tetraciclina no tratamento das infecções causadas por CRE?
Abordagem sugerida: embora os agentes β-lactâmicos permaneçam como opções preferenciais de tratamento para infecções por CRE, a tigeciclina e a eravaciclina são alternativas quando os agentes β-lactámicos não estão ativos ou não podem ser tolerados. Os derivados de tetraciclina não são sugeridos para o tratamento das infecções do trato urinário ou da corrente sanguínea. Os agentes derivados de tetraciclina alcançam rápida distribuição tecidual após a administração, resultando em concentração limitada na urina e no soro.
Pergunta 3.9: Qual é o papel das polimixinas no tratamento de infecções causadas por CRE?
Abordagem sugerida: A polimixina B e a colistina não são recomendadas para o tratamento de infecções causadas por ERC. Colistina é um agente alternativo para a cistite CRE descomplicada. Os dados observacionais clínicos indicam aumento da mortalidade e excesso de nefrotoxicidade associada a regimes baseados em polimixina em relação ao grupo controle.
Pergunta 3.10: Qual é o papel da terapia antibiótica combinada no tratamento de infecções causadas por CRE?
Abordagem sugerida: A terapia com antibióticos combinados (ou seja, o uso de um agente β-lactâmico em combinação com um aminoglicosídeo, fluoroquinolona, tetraciclina ou polimixina) não é recomendada para o tratamento de infecções causadas por CRE.
Observações importantes
Este documento apresenta orientações voltadas à realidade dos Estados Unidos, incluindo os padrões de resistência e os antibióticos disponíveis nesse país. Além disso, as recomendações são baseadas na opinião de especialistas, alguns com conflito de interesse, sem uma avaliação mais rigorosa de seu grau de evidência científica. Portanto, embora seja uma boa orientação, deve ser avaliada com uma certa cautela.
Fonte:
https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance
Autor da Síntese:
Antonio Tadeu Fernandes
Link: https://www.linkedin.com/in/mba-gest%C3%A3o-ccih-a-tadeu-fernandes-11275529/
Leitura complementar:
IDSA 2024 – Introdução às orientações sobre o tratamento de infecções por Gram-negativos resistentes a antimicrobianos: https://www.ccih.med.br/idsa-2024-introducao-as-orientacoes-sobre-o-tratamento-de-infeccoes-por-gram-negativos-resistentes-a-antimicrobianos/
IDSA – Recomendações gerais para o manejo de infecções por Gram negativos multi-R: https://www.ccih.med.br/idsa-recomendacoes-gerais-para-o-manejo-de-infeccoes-por-gram-negativos-multi-r/
E-book Resistência microbiana: https://cursos.ccih.med.br/ebook-resistencia-bacteriana
Stewardship de antibióticos e resistência antimicrobiana: https://www.ccih.med.br/stewardship-de-antimicrobianos-gerenciando-o-uso-dos-antimicrobianos-para-salvar-vidas/
MBA Gestão em Saúde e Controle de Infecção: https://www.ccih.med.br/cursos-mba/mba-ccih-gestao-em-saude-e-controle-de-infeccao/
