Pseudomonas aeruginosa difícil de tratar é um grande desafio para o médico, nesta parte a IDSA sugere o que fazer.
MDR P. aeruginosa é definida como P. aeruginosa não suscetível a pelo menos um antibiótico em pelo menos três classes de antibióticos para as quais se espera suscetibilidade de P. aeruginosa: penicilinas, cefalosporinas, fluoroquinolonas, aminoglicósidos e carbapenêmicos. Em 2018, foi proposto o conceito de resistência “difícil de tratar”. Neste documento de orientação, DTR é definido como P. aeruginosa que não apresenta susceptibilidade a todos os seguintes: piperacillina-tazobactam, ceftazidima, cefepima, aztreonam, meropenem, imipenem-cilastatina, ciprofloxacina e levofloxacina.
MDR P. aeruginosa ou DTR P. aeruginosa geralmente evoluem como resultado de uma interação de múltiplos mecanismos de resistência, incluindo diminuição da expressão de porinas de membrana externa (por exemplo, OprD), aumento da produção ou substituições de aminoácidos dentro da cefalosporinase derivada de Pseudomonas (PDC) enzimas (comumente referidas como enzimas AmpC pseudomonal), bombas de efluxo (por exemplo, MexAB-OprM), mutações em alvos de PBP e a presença de β-lactamases expandidas (por exemplo, blaOXA-10). A produção de carbapenemase é uma causa relativamente rara de resistência ao carbapenem em isolados de P. aeruginosa nos Estados Unidos, mas é identificada em partes significativas de P. aeruginosa resistente ao carbapenem em outras regiões do mundo (por exemplo, 69% na América Latina, 57% na Ásia), comumente devido à presença de blaKPC ou enzimas blaVIM. Estas estimativas sugerem que a prevalência de P. aeruginosa produtora de carbapenemase aumentará nos Estados Unidos nos próximos anos. Existem outras enzimas β-lactamase (por exemplo, Guiana-espectro estendido beta-lactamase [GES], vietnamita-espectro estendido beta-lactamase [VEB], Pseudomonas resistência estendida [PER] enzimas, KPCs e NDMs] raramente identificados em isolados de P. aeruginosa de pacientes nos Estados Unidos que podem conferir CIMs elevados a β-lactâmicos, incluindo alguns mais recentes antibióticos.
Dado que as carbapenemases são incomuns em isolados de P. aeruginosa nos Estados Unidos, o teste de carbapenemase para DTR P. aeruginosa não é tão crítico quanto o teste de carbapenemase para isolados clínicos de CRE em hospitais dos Estados Unidos. No entanto, o painel incentiva todos os laboratórios de microbiologia clínica a realizar (teste de sensibilidade microbiana) AST para MDR e DTR P. aeruginosa isolados contra novos agentes β-lactâmicos (ou seja, ceftolozane- tazobactam, ceftazidima-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam e cefiderocol). É importante entender as ASTs locais do DTR P. aeruginosa para guiar decisões empíricas sobre antibióticos quando os resultados da AST estão pendentes. As sugestões de tratamento para infecções por DTR P. aeruginosa assumem a atividade in vitro de antibióticos preferenciais e alternativos.
Pergunta 4.1: Quais são os antibióticos preferidos para o tratamento das infecções causadas por MDR P. aeruginosa?
Abordagem sugerida: Quando isolados de P. aeruginosa são testados suscetíveis a ambos os agentes tradicionais β-lactâmicos não carbapenêmicos (i.e., piperacillina-tazobactam, ceftazidima, cefepime, aztreonam) e carbapenemas, os primeiros são preferidos à terapia. Para infecções causadas por isolados de P. aeruginosa não suscetíveis a qualquer agente carbapenêmico, mas suscetíveis a β-lactâmicos tradicionais, sugere-se a administração de um agente tradicional como terapia de infusão prolongada em dose alta. Para pacientes críticos ou com controle de origem deficiente com isolados de P. aeruginosa resistentes a carbapenêmicos, mas suscetíveis a β-lactâmicos tradicionais, uso de novos agentes β-lactâmicos aos quais os organismos a que são submetidos com o teste de P. aeruginosa (por exemplo, ceftolozane-tazobactam, ceftazidima-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam) também é uma abordagem de tratamento razoável.
Em geral, quando um isolado de P. aeruginosa é testado suscetível a agentes β-lactâmicos tradicionais (i.e., piperacillina-tazobactam, ceftazidima, cefepima, aztreonam), fluoroquinolonas (i.e., ciprofloxacina, levofloxacina), ou carbapenêmicos, o painel prefere um agente dos dois primeiros grupos ser prescrito sobre a terapia com carbapenêmicos em uma tentativa de preservar a atividade dos carbapenêmicos para futuras infecções cada vez mais resistentes a medicamentos.P. aeruginosa não suscetível a um agente carbapenem (por exemplo, meropenem ou imipenem-cilastatin MICs 4 μg/mL) mas suscetível a outros agentes β-lactâmicos tradicionais constituem aproximadamente 20% a 60% dos isolados de P. aeruginosa resistentes ao carbapenem.
Pergunta 4.2: Existem diferenças no percentual de atividade contra DTR P. aeruginosa entre os agentes β-lactâmicos disponíveis?
Abordagem sugerida: Existem diferenças nas porcentagens de susceptibilidade dos isolados DTR P. aeruginosa aos mais recentes β- lactâmicos, em parte devido às diferenças regionais nos mecanismos enzimáticos de resistência.
Ceftolozane-tazobactam, ceftazidima-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam e cefiderocol são antibióticos β-lactâmicos que podem ser ativos contra isolados clínicos de DTR P. aeruginosa. Resumindo os dados de vigilância dos Estados Unidos, ceftolozane-tazobactam, ceftazidima-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam e cefiderocol são ativos contra aproximadamente 90%, 85%, 86% e 99% de P. aeruginosa não suscetíveis a carbapenem, respectivamente; menores porcentagens de suscetibilidade são exibidas por isolados de pessoas com fibrose cística. O painel sugere sempre obter resultados de AST para os quatro agentes β-lactâmicos mais recentes para infecções por DTR P. aeruginosa para orientar as decisões de tratamento.
Pergunta 4.3: Quais são os antibióticos preferidos para o tratamento da cistite não complicada causada pela DTR P. aeruginosa?
Abordagem sugerida: Ceftolozane-tazobactam, ceftazidima-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam e cefiderocol são as opções de tratamento preferidas para a cistite descomplicada causada por DTR P. aeruginosa. Tobramicina ou amicacina (como dose única) são opções de tratamento alternativas para cistite descomplicada causada por DTR P. aeruginosa.
Ceftolozane-tazobactam, ceftazidima-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam e cefiderocol são opções de tratamento preferenciais para a DTR P. aeruginosa cistite descomplicada, com base em ensaios clínicos que mostram não-Inferioridade desses agentes em relação aos agentes de comparação comuns para o tratamento do ITU. Os dados são insuficientes para favorecer um desses agentes em relação a outros para o tratamento da cistite não complicada; os ensaios disponíveis geralmente não incluem pacientes infectados por patógenos com fenótipos de DTR. Uma dose única de tobramicina ou amicacina é uma opção alternativa para cistite descomplicada causada por DTR P. aeruginosa. Uma única dose IV de tobramicina ou amicacina é provavelmente eficaz para cistite não complicada, pois os aminoglicósidos são quase exclusivamente eliminados pela via renal na sua forma ativa, com toxicidade mínima.
Pergunta 4.4: Quais são os antibióticos preferidos para o tratamento da pielonefrite ou cITU causada por DTR P. aeruginosa?
Abordagem sugerida: Ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam e cefiderocol são opções de tratamento preferenciais para pielonefrite ou cITU causada por DTR P. aeruginosa. Tobramicina ou amikacina são agentes alternativos para o tratamento da pielonefrite ou cITU por DTR P. aeruginosa.
Ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam e cefiderocol são as opções de tratamento preferenciais para DTR P. aeruginosa em pielonefrite e cITU, com base em ensaios clínicos que mostram não inferioridade desses agentes aos agentes comuns de comparação. Os dados são insuficientes para favorecer um desses agentes sobre os outros para o tratamento da pielonefrite ou cITU.
Uma vez por dia tobramicina ou amicacina são agentes alternativos para o tratamento da DTR P. aeruginosa em pielonefrite e cITU, embora haja um risco de nefrotoxicidade dependente da duração. Podem ser úteis para completar os cursos de tratamento (por exemplo, transição de outro agente para doses terminais) dada a sua duração prolongada da atividade no córtex renal e a conveniência de uma dose quotidiana.
Pergunta 4.5: Quais são os antibióticos preferidos para o tratamento de infecções fora do trato urinário causadas por DTR P. aeruginosa?
Abordagem sugerida: Ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam e imipenem-cilastatin- relebactam são as opções preferidas para o tratamento de infecções fora do trato urinário causadas por DTR P. aeruginosa. Cefiderocol é uma opção de tratamento alternativo para infecções fora do trato urinário causadas por DTR P. aeruginosa.
Estudos sugerem que o cefiderocol funciona tão bem quanto os regimes baseados em polimixina, mas pode não melhorar os resultados, como tem sido observado com alguns dos mais recentes β-lactâmicos associados com inibidores da-β-lactamase. Dados observacionais sugerem que o cefiderocol pode ser razoável para o tratamento de DTR P. O painel sugere cefiderocol como uma opção alternativa quando a inatividade, intolerância ou indisponibilidade impossibilitam o uso dos mais recentes β-lactâmicos associados com inibidores da-β-lactamase.
Pergunta 4.6: Quais são os antibióticos preferidos para o tratamento da DTR P. aeruginosa que produz enzimas metalo-β-lactamases?
Abordagem sugerida: Para pacientes infectados com DTR P. aeruginosa isolados que são produtores de MBL, o tratamento preferido é cefiderocol.
- aeruginosa que produz MBLs permanecem incomuns nos Estados Unidos. Tais isolados são mais comuns em outras regiões do mundo. Os isolados de DTR P. aeruginosa que apresentam resistência a todos os mais recentes β-lactâmicos associados com inibidores da-β-lactamase (ou seja, ceftolozane-tazobactam, ceftazidima-avibactam e imipenem-cilastatin-relebactam) devem levantar suspeitas sobre a possível produção de MBL. Os isolados de P. aeruginosa produtores de MBL geralmente permanecem suscetíveis ao cefiderocol.
Pergunta 4.7: Qual é a probabilidade do aparecimento de resistência dos isolados DTR P. aeruginosa aos mais recentes agentes β-lactâmicos quando ITUlizados para tratar infecções por DTR P. aeruginosa?
Abordagem sugerida: O surgimento de resistência é uma preocupação com todos os β-lactâmicos ITUlizados para tratar infecções por DTR P. aeruginosa. Os dados disponíveis sugerem que a frequência pode ser mais elevada para ceftolozane- tazobactam e ceftazidimae-avibactam, embora menos dados estejam disponíveis investigando esta questão para imipenem-cilstatin-relebactam e cefiderocol.
O painel sugere sempre repetir os testes de sensibilidade aos antibióticos para as quatro novas β-lactâmicas quando um paciente previamente infectado com uma DTR P. aeruginosa apresenta um quadro semelhante à sepse, sugerindo uma nova infecção ou recaída. Além disso, se um paciente foi tratado recentemente com ceftolozane-tazobactam ou ceftazidime-avibactam e apresenta ao atendimento médico sintomas de infecção recorrente, o painel sugere considerar o uso de imipenem-cilastatin-relebactam ou cefiderocol, Particularmente, se um destes agentes foi testado previamente suscetível, pelo menos até que os dados da cultura e do AST estejam disponíveis.
Pergunta 4.8: Qual é o papel da terapia antibiótica combinada para o tratamento de infecções causadas por DTR P. aeruginosa?
Abordagem sugerida: A terapia com antibióticos combinados não é recomendada para infecções causadas por DTR P. aeruginosa se for confirmada a suscetibilidade a ceftolozane-tazobactam, ceftazidima-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam ou cefiderocol.
Se nenhum beta-lactâmico demonstra atividade contra DTR P. aeruginosa, tobramicina (se a suscetibilidade é demonstrada) pode ser considerada em combinação com o ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam, ou cefiderocol. Selecionar preferencialmente o agente β-lactâmico para o qual o MIC está mais próximo do seu ponto de ruptura de susceptibilidade.
Pergunta 4.9: Qual é o papel dos antibióticos nebulizados no tratamento das infecções respiratórias causadas pela DTR P. aeruginosa?
Abordagem sugerida: O painel não sugere o uso de antibióticos nebulizados para o tratamento das infecções respiratórias causadas por DTR P. aeruginosa.
Houve resultados conflitantes para a eficácia clínica de antibióticos nebulizados no tratamento da pneumonia gram-negativa em estudos observacionais. Pelo menos três ensaios clínicos investigaram os resultados de pacientes com pneumonia associada a ventilação Gram-negativa comparando antibióticos nebulizados versus placebo. Nenhum dos três ensaios clínicos demonstrou melhores resultados clínicos ou um benefício de sobrevivência com antibióticos nebulizados em comparação com placebo para o tratamento da pneumonia associada a ventilação, incluindo em análises de subgrupo de pacientes com patógenos resistentes. As razões para a falta de benefício clínico com antibióticos nebulizados nos ensaios disponíveis não são claras.
Observações importantes
Este documento apresenta orientações voltadas à realidade dos Estados Unidos, incluindo os padrões de resistência e os antibióticos disponíveis nesse país. Além disso, as recomendações são baseadas na opinião de especialistas, alguns com conflito de interesse, sem uma avaliação mais rigorosa de seu grau de evidência científica. Portanto, embora seja uma boa orientação, deve ser avaliada com uma certa cautela.
Fonte:
https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance
Autor da Síntese:
Antonio Tadeu Fernandes
Link: https://www.linkedin.com/in/mba-gest%C3%A3o-ccih-a-tadeu-fernandes-11275529/
Leitura complementar:
IDSA 2024 – Introdução às orientações sobre o tratamento de infecções por Gram-negativos resistentes a antimicrobianos: https://www.ccih.med.br/idsa-2024-introducao-as-orientacoes-sobre-o-tratamento-de-infeccoes-por-gram-negativos-resistentes-a-antimicrobianos/
IDSA – Recomendações gerais para o manejo de infecções por Gram negativos multi-R: https://www.ccih.med.br/idsa-recomendacoes-gerais-para-o-manejo-de-infeccoes-por-gram-negativos-multi-r/
E-book Resistência microbiana: https://cursos.ccih.med.br/ebook-resistencia-bacteriana
Stewardship de antibióticos e resistência antimicrobiana: https://www.ccih.med.br/stewardship-de-antimicrobianos-gerenciando-o-uso-dos-antimicrobianos-para-salvar-vidas/
MBA Gestão em Saúde e Controle de Infecção: https://www.ccih.med.br/cursos-mba/mba-ccih-gestao-em-saude-e-controle-de-infeccao/
