O que o IDSA nos orienta a como interpretar e tratar um isolado com Stenotrophomonas maltophilia.
Stenotrophomonas maltophilia é um bacilo gram-negativo, aeróbio e não fermentador de glicose que é onipresente em ambientes aquáticos. O organismo tem uma longa história de mudança de nomenclaturas e uma filogenia complicada. Embora geralmente acreditado para ser menos patogênico do que muitos outros organismos hospitalares, S. maltophilia produz biofilme e fatores de virulência que permitem a colonização ou infecção em hospedeiros vulneráveis, tais como aqueles com doença pulmonar subjacente, pessoas que injetam drogas, e pessoas com malignidades hematológicas.
As infecções por S. maltophlia apresentam desafios de manejo semelhantes aos das infecções por CRAB. Primeiro, embora S. maltophilia tenha potencial para causar doenças graves, muitas vezes não está claro se S. maltophilia representa um organismo colonizador ou um verdadeiro patógeno, particularmente em pacientes com condições pulmonares subjacentes como fibrose cística ou dependência de ventiladores. S. maltophilia é frequentemente recuperada como um componente de uma infecção polimicrobiana – complicando ainda mais as decisões sobre a necessidade de terapia direcionada com S. maltophilia. Importante, S. maltophilia pode ser um verdadeiro patógeno que causa morbidade e mortalidade consideráveis, particularmente em pacientes com neoplasias hematológicas onde pode causar pneumonia hemorrágica ou bacteremia.
Em segundo lugar, a seleção do tratamento é dificultada por genes de resistência antimicrobiana e mutações genéticas presentes em isolados de S. maltophilia. Uma L1 MBL e L2 serina β-lactamase tornam a maioria dos beta-lactâmicos convencionais ineficazes contra S. maltophilia. L1 hidrolisa penicilinas, cefalosporinas e carbapenêmicos, mas não aztreonam. L2 hidrolisa cefalosporinas de espectro estendido e aztreonam.
- maltophilia apresenta resistência intrínseca aos aminoglicósidos via enzimas cromossómicas aminoglicosídicas acetiltransferases. Além disso, S. maltophilia pode acumular bombas de efluxo multimedicamentosas que reduzem a atividade de TMP-SMX, tetraciclinas e fluoroquinolonas, e genes cromossómicos Smqnr que reduzem ainda mais a eficácia dos fluoroquinolonas.
Em terceiro lugar, um regime de antibióticos “padrão de cuidados” para infecções por S. maltophilia contra o qual comparar a eficácia de vários regimes de tratamento não é evidenciado. Não há ensaios clínicos comparando a eficácia de agentes comumente utilizados para S. maltophilia. Os dados para priorizar entre os agentes com atividade in vitro contra S. maltophilia e determinar o benefício aditivo dos regimes de terapia combinada comumente usados permanecem incompletos.
Por fim, a determinação do teste de sensibilidade antibiótica (AST) de S. maltophilia é problemática. O CLSI estabeleceu pontos de interrupção para seis agentes contra S. maltophilia: cefiderocol, cloranfenicol, levofloxacina, minociclina, ticarcilina-clavulanato e TMP-SMX. Em 2023, os pontos de interrupção do CLSI não estão mais disponíveis para ceftazidima e não é mais considerada uma opção eficaz de tratamento para S. maltophilia. A fabricação de ticarcilina-clavulanato foi interrompida e o cloranfenicol é raramente usado nos Estados Unidos devido às toxicidades significatives, deixando quatro agentes para os quais dados interpretáveis de MIC podem ser fornecidos aos médicos. A confiança nos critérios interpretativos de MIC para vários dos agentes restantes é desafiada por preocupações sobre a reprodutibilidade dos MICs usando métodos de teste comumente empregados em laboratórios clínicos, dados limitados de PK/PD usados para informar pontos de interrupção para a maioria dos agentes, e dados insuficientes para identificar correlações entre os CMI e os desfechos clínicos. Este documento de orientação centra-se no tratamento das infecções por S. maltophilia moderadas a graves.
Pergunta 6.1: Qual é a abordagem geral para o tratamento das infecções causadas por S. maltophilia?
Abordagem sugerida: Qualquer uma das duas abordagens são preferidas para o tratamento de infecções por S. maltophilia: (1) o uso de dois dos seguintes agentes: ceferocol, minociclina, TMP-SMX ou levofloxacina ou (2) a combinação de ceftazidima-avibactam e aztreonam.
Dado que o isolamento de S. maltophilia na cultura muitas vezes representa colonização e não infecção, é prudente distinguir cuidadosamente a colonização com S. maltophilia da infecção para evitar o uso desnecessário de antibióticos. Várias investigações sugerem aumento da morte de S. maltophilia com combinações de agentes presumidos para ter atividade in vitro contra S. maltophilia incluindo cefiderocol, minociclina, TMP-SMX e fluoroquinolonas, em comparação com terapia única.
Pergunta 6.2: Qual é o papel do cefiderocol no tratamento de infecções causadas por S. maltophilia?
Abordagem sugerida: O cefiderocol como componente da terapia combinada, pelo menos até que se observe melhora clínica, é um agente preferencial para o tratamento de infecções por S. maltophilia.
Estudos de vigilância indicam que a susceptibilidade dos isolados de S. maltophilia ao cefiderocol chega a 100%, mesmo contra isolados resistentes a outros agentes. O CLSI possui um breakpoint suscetível somente para cefiderocol contra S. maltophilia, devido à escassez de isolados de S. maltophilia que não são suscetíveis ao cefiderocol. Nota: embora o surgimento de resistência de S. maltophilia ao cefiderocol não tenha sido descrito em isolados de pacientes, os mutantes resistentes ao cefiderocol de S. maltophilia foram identificados em modelos in vitro – cujo significado clínico permanece indefinido.
Pergunta 6.3: Qual é o papel do ceftazidima-avibactam e aztreonam no tratamento de infecções causadas por S. maltophilia?
Abordagem sugerida: O ceftazidima-avibactam e aztreonam é uma combinação terapêutica preferida para infecções por S. maltophilia.
A combinação de ceftazidima-avibactam e aztreonam (que imita o aztreonam-avibactam) pode ser usada para superar a atividade das L1 e L2 β-lactamases intrínsecas ao S. maltophilia. O L1 MBL hidroliza ceftazidima mas não aztreonam. O L2 serina β-lactamase hidrolisa ceftazidima e aztreonam, mas é inativado por avibactam. Portanto, a combinação de ceftazidime-avibactam e aztreonam permite que o aztreonam contorne a inativação e atinja com sucesso seus PBPs alvo de S. maltophilia. Dados de vigilância indicam que aztreonam-avibactam é ativo contra aproximadamente 92% dos isolados de S. maltophilia.
Pergunta 6.4: Qual é o papel dos derivados de tetraciclina no tratamento das infecções causadas por S. maltophilia?
Abordagem sugerida: A minociclina em altas doses, como componente da terapia combinada, é uma opção para o tratamento de infecções por S. maltophilia.
Estudos de vigilância relatam que a minociclina tem atividade contra aproximadamente 70-90% dos isolados de S. maltophilia. Estes dados foram gerados usando pontos de corte de susceptibilidade à minociclina de 4 μg/mL. Em 2023, o CLSI reduziu os pontos de corte da minociclina de 4 μg/mL para 1 μg/mL para S. maltophilia e a proporção de isolados de S. maltophilia suscetíveis à minociclina será reduzida. Entre os derivados de tetraciclina, os pontos de corte do CLSI estão disponíveis apenas para minociclina.
Os dados de desfechos clínicos que investigam o papel dos derivados da tetraciclina no tratamento das infecções por S. maltophilia são difíceis de interpretar. Vários estudos observacionais foram realizados, mas são limitados por pequenos tamanhos de amostra, uso de minocycline em dose padrão e não em alta dose ou tigeciclina, falta de um braço comparador, heterogeneidade nos locais de infecção ou uso de agentes antibióticos adicionais. Estudos que incluíram um braço comparador não indicaram sinais claros de falha com derivados de tetraciclina em comparação com TMP-SMX ou fluoroquinolonas.
Apesar das limitações na interpretação dos dados clínicos disponíveis, o painel considera a minociclina em altas doses como uma opção de tratamento para infecções por S. maltophilia, quando administrada como componente da terapia combinada.
Pergunta 6.5: Qual é o papel do trimetoprim-sulfametoxazol no tratamento de infecções causadas por S. maltophilia?
Abordagem sugerida: TMP-SMX, como componente da terapia combinada, é uma opção para o tratamento de infecções por S. maltophilia.
Estudos de vigilância têm mostrado consistentemente que TMP-SMX tem mais de 90% de probabilidade de atividade in vitro contra S. maltophilia, embora haja um reconhecimento crescente de isolados de S. maltophilia resistentes a TMP-SMX. Apesar da longa experiência clínica com o uso de TMP-SMX para infecções por S. maltophilia, vários estudos PK/PD têm surgido indicando que TMP-SMX não é bactericida contra S. maltophilia, mesmo aqueles com baixa MCI de TMP, independentemente da dosagem de TMP-SMX. Na melhor das hipóteses, TMP-SMX pode ter o potencial para alcançar efeito bacteriostático contra S. maltophilia.
Pergunta 6.6: Qual é o papel das fluoroquinolonas no tratamento de infecções causadas por S. maltophilia?
Abordagem sugerida: A levofloxacina, como componente da terapia combinada, é uma opção para o tratamento de infecções por S. maltophilia.
Isolados com S. maltophilia frequentemente abrigam determinantes de resistência Smqnr que interferem com a ligação fluoroquinolona à girase e topoisomerase, levando ao aumento da MIC. Os MIC das fluoroquinolonas podem aumentar ainda mais como resultado da superexpressão de bombas de efluxo multirresistentes. Os percentuais de suscetibilidade basal da S. maltophilia à levofloxacina variam de aproximadamente 30% a 80% em estudos de monitoramento. Vários estudos mostraram que S. maltophilia suscetível à levofloxacina pode desenvolver MICs durante a terapia.
Pergunta 6.7: Qual é o papel do ceftazidima no tratamento de infecções causadas por S. maltophilia?
Abordagem sugerida: O ceftazidima não é uma opção de tratamento sugerida para infecções por S. maltophilia devido à presença de genes da β-lactamase intrínsecos ao S. maltophilia que se espera que tornem a ceftazidima inativo. Em 2024, os pontos de corte do CLSI para S. maltophilia para ceftazidima não estão mais disponíveis.
Observações importantes
Este documento apresenta orientações voltadas à realidade dos Estados Unidos, incluindo os padrões de resistência e os antibióticos disponíveis nesse país. Além disso, as recomendações são baseadas na opinião de especialistas, alguns com conflito de interesse, sem uma avaliação mais rigorosa de seu grau de evidência científica. Portanto, embora seja uma boa orientação, deve ser avaliada com uma certa cautela.
Fonte:
https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance
Autor da Síntese:
Antonio Tadeu Fernandes
Link: https://www.linkedin.com/in/mba-gest%C3%A3o-ccih-a-tadeu-fernandes-11275529/
Leitura complementar:
IDSA 2024 – Introdução às orientações sobre o tratamento de infecções por Gram-negativos resistentes a antimicrobianos: https://www.ccih.med.br/idsa-2024-introducao-as-orientacoes-sobre-o-tratamento-de-infeccoes-por-gram-negativos-resistentes-a-antimicrobianos/
IDSA – Recomendações gerais para o manejo de infecções por Gram negativos multi-R: https://www.ccih.med.br/idsa-recomendacoes-gerais-para-o-manejo-de-infeccoes-por-gram-negativos-multi-r/
E-book Resistência microbiana: https://cursos.ccih.med.br/ebook-resistencia-bacteriana
Stewardship de antibióticos e resistência antimicrobiana: https://www.ccih.med.br/stewardship-de-antimicrobianos-gerenciando-o-uso-dos-antimicrobianos-para-salvar-vidas/
MBA Gestão em Saúde e Controle de Infecção: https://www.ccih.med.br/cursos-mba/mba-ccih-gestao-em-saude-e-controle-de-infeccao/
